作为亚洲金融中心的香港被称作“最安全的城市”，岂料警局接到一通匿名电话，对方声称劫持了警队的一辆前线冲锋车以及车内的五名警员和武器装备。此次事件引起了香港警队高层的高度重视，适逢处长（王敏德 饰）出访国外，此时由鹰派人物行动副处长李文彬（梁家辉 饰）与年轻的管理副处长刘杰辉（郭富城 饰）一起负责这次案件，并将行动命名为“寒战”，李文彬任总指挥。李文彬的儿子（彭于晏 饰）也是人质之一，刘杰辉因此对李文彬父子产生怀疑。与此同时，匪徒展开了进一步行动：警察被杀、爆炸案频发……到底是谁在将整个警队玩弄于鼓掌之中？香港真的是“最安全的城市”吗？
国际安全局的王尚恩（安志杰 饰）率万飞（周杰伦 饰）等部下远赴约旦，押送制造天花病毒变体的科学家肯纳，岂料王尚恩叛变将肯纳劫走，万飞头部受重伤，他同队中的心上人也在这次任务中身亡。三个月后，王尚恩等人研制的病毒造成一艘货船上的人们尽数死亡，而他此时准备贩卖疫苗谋取暴利；万飞在医院中被告知头部的子弹无法取出，神经受损导致他两周后会有生命危险，万母向其透露他有一个失散多年的哥哥。为了完成母亲心愿，万飞前往吉隆坡寻找哥哥万阳（谢霆锋 饰）。飞机上与万飞同行的简博士恰巧是王尚恩一伙准备用来替换肯纳的病毒专家，简博士被王尚恩派出的万阳劫持，万飞出手相救。因为分属不同阵营，兄弟只得拳脚相见……
二十年前因奸杀少女依芸入狱，重犯王远阳（张家辉 饰）在狱中历经凌辱，变成性格怪异、人见人惧的哑巴杀手。刚刚出狱的他，又卷入了一场惨绝人寰的命案之中：中英混血指挥家徐翰林被发现抛尸海边荒野，容貌尽毁遍体鳞伤，而徐翰林正是少女依芸的父亲。外号怒汉的警探林正忠（任达华 饰）一心查出真相，出狱后一直跟踪徐翰林幼女徐雪（文咏珊 饰）的王远阳，自然成为最大的嫌疑人，一场全港大追捕全面展开，然而，真相才刚刚开始被揭开……